S.T.A.L.K.E.R. 2: Heart of Chornobyl est une aventure de survie en FPS impitoyable dans un monde ouvert de science-fiction sombre. Fouillez pour trouver de l'équipement et des ressources, partez à la chasse aux merveilles, prenez des décisions difficiles pour survivre et frayez-vous un chemin à travers la Zone Anormale de Chornobyl.

Yevhen « Skif » Martynenko, vétéran du Corps des Marines ukrainien, est revenu d'un déploiement de 3 ans dans un conflit non spécifié. Il se réveille pour découvrir que son appartement a été détruit par une anomalie mystérieusement apparue hors de la Zone, laissant derrière elle un artefact inconnu. Cherchant à gagner de l'argent pour un nouveau logement, il est introduit clandestinement dans la Zone par un scientifique, le professeur Hermann, avec un dispositif technologique appelé le « Scanner », qui crée des anomalies locales et peut apparemment « recharger » des artefacts épuisés. En s'aventurant dans la Zone, il découvre que l'équipe initiale qu'il devait contacter a été tuée et part seul pour utiliser le Scanner à des coordonnées spéciales où il fonctionne. Lors de la troisième tentative, la bonne, il est interrompu par une enquête menée par des soldats de la faction appelée « Ward », vouée à contrôler la Zone et à stopper son expansion. Les soldats sont eux-mêmes tués par une tierce partie inconnue, qui vole les affaires de Skif et l'assomme. Skif se réveille et part récupérer le Scanner et l'artefact, aidé par un solitaire amical nommé Richter. Il se retrouve sur la piste de Solder, qui lui a vendu, ainsi qu'aux scientifiques, les coordonnées de l'endroit où placer le Scanner, tout en collaborant au passage soit avec les Stalkers locaux, soit avec Ward. En suivant cette piste, il est conduit jusqu'à Scar, le protagoniste de S.T.A.L.K.E.R.: Clear Sky, qui dirige une faction anarchiste appelée Spark, opposée à Ward et convaincue que la Zone peut être transformée en une « Zone brillante » utopique, ainsi qu'à la faction Noontide, composée des anciens soldats lavés de cerveau du Monolith des jeux précédents, qui cherchent à construire leur propre vie sans aucun souvenir de leur existence d'avant la Zone ni de leur asservissement au Monolith. Ils sont divisés entre Strider, qui cherche à faire de la Zone un endroit plus sûr, et Faust, qui continue de prêcher l'idéologie originelle du Monolith.