S.T.A.L.K.E.R. 2: Heart of Chornobyl ist ein gnadenloses FPS-Survival-Abenteuer in einer düsteren Science-Fiction-Open-World. Durchsuche die Gegend nach Ausrüstung und Ressourcen, jage nach Wundern, triff harte Entscheidungen, um zu überleben, und bahne dir deinen Weg durch die Anomale Zone von Chornobyl.

Yevhen „Skif“ Martynenko, ein Veteran des ukrainischen Marinekorps, ist von einem 3-jährigen Einsatz in einem nicht näher bezeichneten Konflikt zurückgekehrt. Er erwacht und stellt fest, dass seine Wohnung durch eine Anomalie zerstört wurde, die auf mysteriöse Weise außerhalb der Zone aufgetaucht ist und ein unbekanntes Artefakt hinterlassen hat. Um Geld für ein neues Zuhause zu verdienen, wird er von einem Wissenschaftler, Professor Hermann, zusammen mit einem Stück Technologie namens „Scanner“ in die Zone geschmuggelt. Dieser erzeugt lokale Anomalien und kann offenbar erschöpfte Artefakte „wieder aufladen“. Als er sich in die Zone wagt, stellt er fest, dass sein ursprüngliches Kontaktteam getötet wurde, und macht sich allein auf, um den Scanner an besonderen Koordinaten einzusetzen, an denen er funktioniert. Beim dritten und erfolgreichen Versuch wird er durch eine Untersuchung von Soldaten der Fraktion namens „Ward“ unterbrochen, die sich der Kontrolle der Zone und dem Stoppen ihrer Ausbreitung verschrieben hat. Die Soldaten werden jedoch selbst von einer unbekannten dritten Partei getötet, die Skifs Habseligkeiten stiehlt und ihn bewusstlos schlägt. Skif kommt wieder zu sich und macht sich daran, den Scanner und das Artefakt zurückzuholen, unterstützt von einem freundlichen Einzelgänger namens Richter. Er findet sich auf der Spur von Solder wieder, der ihm und den Wissenschaftlern die Koordinaten verkauft hat, an denen der Scanner platziert werden sollte, und dabei entweder mit den örtlichen Stalkern oder mit Ward zusammenarbeitete. Als er dieser Spur folgt, führt sie ihn zu Scar, dem Protagonisten von S.T.A.L.K.E.R.: Clear Sky, der eine anarchistische Fraktion namens Spark anführt, die Ward ablehnt und glaubt, dass die Zone in eine utopische „Leuchtende Zone“ verwandelt werden kann, sowie zur Fraktion Noontide, die aus den ehemals hirngewaschenen Soldaten des Monolithen aus früheren Spielen besteht, die versuchen, sich ein eigenes Leben aufzubauen, ohne Erinnerung an ihr Leben vor der Zone oder ihre Versklavung durch den Monolithen. Sie sind gespalten zwischen Strider, der die Zone zu einem sichereren Ort machen will, und Faust, der weiterhin die ursprüngliche Denkweise des Monolithen predigt.