Resident Evil 4 ist der sechste Teil der Resident-Evil-Reihe und wird oft für seine Abkehr von den festen Kameraperspektiven früherer Titel hervorgehoben. Es führte eine Schulterkamera in der Third-Person-Perspektive, schnelleres Gunplay und dynamischere Steuerung ein. Das Spiel bietet größere, offenere Umgebungen und ein neues KI-System, das es den Gegnern ermöglicht, Angriffe zu koordinieren und zu versuchen, den Spieler in die Enge zu treiben. Gegner zeigen ein menschenähnlicheres Verhalten, etwa Leitern zu erklimmen, Türen zu öffnen und Waffen zu benutzen.

Der Hauptprotagonist des Spiels ist Leon S. Kennedy, einer der wenigen Überlebenden des Zwischenfalls von Raccoon City, der von der US-Regierung rekrutiert und ausgebildet wurde, um ein Spezialagent zu werden, nachdem sie von seinen Taten in Raccoon City erfahren hatte. Nun ist Leon als Agent einer speziellen Sicherheitsbehörde auf einer Mission nach Spanien entsandt worden, um Ashley Graham, die Tochter des Präsidenten, zu retten, die von einer mysteriösen Kultorganisation entführt wurde.