Persona 5, ein rundenbasiertes JRPG mit Elementen eines Visual Novels, folgt einem Schüler, der eine kriminelle Akte hat, obwohl er eine Tat begangen haben soll, die er nicht begangen hat. Bald trifft er mehrere Charaktere, die ein ähnliches Schicksal mit ihm teilen, und entdeckt ein metaphysisches Reich, das es ihm und seinen Freunden ermöglicht, ihre aufgestaute Frustration in die Gründung einer Gruppe von Vigilanten zu verwandeln, die sich an Ästhetik und Rebellion erfreuen – während sie Korruption bekämpfen.

Die Geschichte konzentriert sich auf den 16-jährigen Protagonisten, nachdem er an die Syujin High School in Tokio, Japan, versetzt wurde. Er wohnt bei Freunden seiner Eltern und trifft dort den Problemkind Ryuji Sakamoto, die zurückhaltende Ann Takamaki, den Kunststudenten Yusuke Kitagawa sowie eine sprechende, gestaltwandelnde katzenartige Kreatur, die als Morgana bekannt ist. In dieser Zeit dort, weil er sich in ihrer Umgebung unterdrückt fühlt, bilden die Fünf eine Gruppe, die als „Phantomdiebe von Herzen“ bekannt ist. Gemeinsam arbeiten sie daran, das „Palast“ zu erkunden – eine Burg, die aus den Herzen der Menschen erschaffen wurde – und illenke Absichten aus den Herzen anderer zu stehlen, um ihnen zu helfen. Während dieser Aufgabe stellen sie sich erwachsenen Autoritätspersonen entgegen, die sich ihnen widersetzen, und außerdem einem größeren Feind, der durch ihre Aktivitäten enthüllt wird.