A Plague Tale: Requiem ist ein Action-Adventure-Spiel, das seinem Vorgänger ähnelt. Der Spieler übernimmt die Kontrolle über Amicia und muss sich sowohl Soldaten der französischen Inquisition als auch Horden von Ratten stellen, die den Schwarzen Tod verbreiten. Das Gameplay ähnelt weitgehend dem des ersten Spiels, obwohl das Kampfsystem deutlich erweitert wurde. Das Spiel bietet ein Fortschrittssystem, in dem der Spieler zusätzliche Fertigkeiten und Fähigkeiten erhält. Auf Schleichen spezialisierte Spieler schalten Fertigkeiten frei, mit denen sie sich effizienter anschleichen können, während diejenigen, die einen tödlicheren Ansatz bevorzugen, zusätzliche Kampffertigkeiten freischalten. Die Schauplätze sind außerdem größer und bieten den Spielern zusätzliche Möglichkeiten, voranzukommen.

Nachdem sie ihrer verwüsteten Heimat entkommen sind, reisen Amicia und Hugo weit in den Süden in neue Regionen und lebendige Städte. Dort versuchen sie, ein neues Leben zu beginnen und Hugos Fluch unter Kontrolle zu bringen. Doch als Hugos Kräfte erneut erwachen, kehren Tod und Zerstörung in einer Flut gefräßiger Ratten zurück. Erneut zur Flucht gezwungen, setzen die Geschwister ihre Hoffnung auf eine prophezeite Insel, die möglicherweise den Schlüssel zu Hugos Rettung birgt.