The Last of Us es un juego de acción y aventuras en tercera persona que combina exploración, sigilo y combate. Los jugadores se enfrentan tanto a criaturas infectadas como a enemigos humanos hostiles mientras avanzan por entornos variados. El juego incluye una campaña para un jugador centrada en la narración y un modo multijugador en línea competitivo llamado Factions. Se incluye compatibilidad con trofeos y se puso a disposición contenido descargable adicional por separado.

Veinte años después del brote de un hongo parasitario que se apodera de las funciones neuronales de los humanos, Joel, un texano con un trágico pasado familiar, se ve encargado de contrabandear a una chica de catorce años llamada Ellie a un grupo miliciano llamado Fireflies, mientras evita a unas autoridades estrictas y mortales, a los portadores infectados por el hongo y a otros supervivientes violentos.