S.T.A.L.K.E.R. 2: Heart of Chornobyl es una implacable aventura de supervivencia en primera persona en un oscuro mundo abierto de ciencia ficción. Rebúscate equipo y recursos, ve en busca de maravillas, toma decisiones difíciles para sobrevivir y ábrete camino a través de la Zona Anómala de Chornóbil.

Yevhen "Skif" Martynenko, veterano del Cuerpo de Marines de Ucrania, ha regresado de un despliegue de 3 años en un conflicto sin especificar. Despierta y descubre que su apartamento ha sido destruido por una anomalía que ha aparecido misteriosamente fuera de la Zona, dejando a su paso un artefacto desconocido. Buscando ganar dinero para un nuevo hogar, un científico, el profesor Hermann, lo introduce de contrabando en la Zona junto con una pieza de tecnología llamada "Escáner", que crea anomalías locales y aparentemente puede "recargar" artefactos agotados. Al adentrarse en la Zona, descubre que el equipo inicial con el que debía ponerse en contacto ha sido asesinado y emprende el camino en solitario para usar el Escáner en unas coordenadas especiales donde funciona. En el tercer intento, y el exitoso, se ve interrumpido por una investigación de soldados de la facción llamada "Ward", dedicada a controlar la Zona y detener su expansión. Los propios soldados son asesinados por una tercera parte desconocida, que roba las pertenencias de Skif y lo deja inconsciente. Skif despierta y emprende la tarea de recuperar el Escáner y el artefacto, con la ayuda de un solitario amistoso llamado Richter. Se encuentra siguiendo la pista de Solder, quien les vendió a él y a los científicos las coordenadas de dónde colocar el Escáner, colaborando en el proceso ya fuera con los Stalkers locales o con Ward. Siguiendo esa pista, llega hasta Scar, el protagonista de S.T.A.L.K.E.R.: Clear Sky, que lidera una facción anarquista llamada Spark que se opone a Ward y cree que la Zona puede transformarse en una utópica "Zona Resplandeciente", así como hasta la facción Noontide, formada por los soldados anteriormente sometidos a lavado de cerebro del Monolith de juegos anteriores, que buscan labrarse su propia vida sin recordar nada de su vida anterior a la Zona ni de su esclavitud al Monolith. Están divididos entre Strider, que pretende hacer de la Zona un lugar más seguro, y Faust, que sigue predicando la mentalidad original del Monolith.