A Plague Tale: Requiem es un juego de acción y aventura similar a su predecesor. El jugador asume el control de Amicia y debe enfrentarse tanto a soldados de la Inquisición francesa como a hordas de ratas que están propagando la peste negra. La jugabilidad es en gran medida similar a la del primer juego, aunque el sistema de combate se ha ampliado significativamente. El juego cuenta con un sistema de progresión en el que el jugador obtiene habilidades y capacidades adicionales. Los jugadores que prefieren el sigilo desbloquearán habilidades que les permitirán moverse con más eficacia sin ser detectados, mientras que quienes prefieran un enfoque más letal desbloquearán habilidades de combate adicionales. Los escenarios también son más grandes, lo que ofrece a los jugadores opciones adicionales para progresar.

Tras escapar de su patria devastada, Amicia y Hugo viajan muy al sur, hacia nuevas regiones y ciudades vibrantes. Allí intentan comenzar una nueva vida y controlar la maldición de Hugo. Pero cuando los poderes de Hugo despiertan de nuevo, la muerte y la destrucción regresan en una avalancha de ratas devoradoras. Obligados a huir una vez más, los hermanos depositan sus esperanzas en una isla profetizada que puede albergar la clave para salvar a Hugo.